Трета мъжка гимназия е наследник на двете трикласни училища в софийския квартал „Три кладенци” (Ючбунар), които са били клонове на Пъртва държавна мъжка гимназия. Учебната 1907/1908 година става първата за новооткритата III държавна мъжка гимназия, която има търговски, реален и класически отдел. Тържественото освещаване на гимназията става на 04.01.1910 г. С началото на учебните занятия през същата година, гимназията получава името на видния държавник Уилям Гладстон, издигнал глас в защита на българите през 1876 г., по време на Априлското въстание. Първи директор на гимназията става д-р Младен Ненов Панчев – доктор по философия и един от видните дейци в сферата на образованието в България от края на XIX –началото на XX в.
Курсът на обучение в гимназията е седемгодишен: от I (сегашен V) до VII (сегашен XI) клас. До III клас обучението се води по обща програма, а от IV клас започва разпределението на учениците по отдели. Търговският отдел просъществува до 1910/1911 г., като дава само два випуска. От учебната 1911/1912 г. в училището вече има само два отдела – реален и класически, а от 1914/1915 г. – само реален. От началото на 1915/1916 г. в гимназията се открива полукласически отдел, който просъществува до 1942/43 г.
През 1916 г. – по време на Първата световна война – училището е превърнато в болница.
През 1939 г. то се достроява – издигнат е третия му етаж и е направена пристройка в източното му крило, което през 1944 г. е засегнато от бомбардировките. Дадени са и човешки жертви.
Гимназията получава признание когато през учебната 1930/1931 г. получава статут на образцова и в нея се открива Стажантски учителски институт, който просъществува до 1950/1951 учебна година. Той дава учителска правоспособност на студентите от специалност „Западни филологии” към СУ „Св. Климент Охридски”. От 1954/1955 г. училището е базово.
По традиция в миналото зрелостните свидетелства на абитуриентите са връчвани на тържества в Народния театър „Иван Вазов” от Министъра на народната просвета. И това не случайно! От първите години на своето съществуване III мъжка образцова гимназия печели авторитет на реномирано средно учебно заведение. Още от основаването и в нея са назначени ерудирани учители специалисти, получили образованието си в Русия, Германия, Австрия и др. Повечето от тях са оставили диря в областта на науката, историята, културата. Между тях са Цветан Радославов, автор на текста на националния химн, проф. Константин Иванов, създал в гимназията практикума и кабинета по физика, дългогодишният образцов учител Христо Алексиев, поетът Николай Лилиев, композиторът Добри Христов, доктор Кирил Драмалиев, професорите Туше Влахов и Найден Чакъров. За известен период сред учителите са и професор Михаил Арнаудов, литературният критик акад. Георги Цанев, Иван Андрейчин.
Почти всяка година учителският съвет изпраща учители на научна командировка в чужбина. Така се подобрява педагогическта квалификация и се закупуват учебни пособия. Поради тези причини учебните кабинети са богато обзаведени, като някои от тях имат учебни пособия, с които и висшите учебни заведения не могат да се похавлят. Между създадените тогава традиции в гимназията е и организацията на кабинетно обучение.
Следа в борческата история на столицата остава участието на учениците от гимназията през 1914 г. във връзка с прилагането на Закона за удължаване на учебното време, стачката на железничарите през 1919 г. и стачката на учениците през 1932 г. против увеличаването на училищните такси. В паметта на поколенията остават бившите възпитаници на III мъжка гимназия – Христо Смирненски, Спас Мулетаров, Лазар Станев, Владо Тричков, Свилен Русев, Петко Петков, Никола Шопов, Трайчо Костов, Стилиян Пешев, д-р Владимир Бонев, Валентин Андреев.
Преклонението пред познанието и културното наследство на народа, което възпитават у своите ученици педагозите от гимназията става подтик тук да израстнат и придобият самочувствие видни представители на просветата, науката и културата: академиците Георги Наджаков, Ангел Балевски, Петър Динеков; професорите Христо Димитров, Васил Божинов, артистите Александър Райчев, Асен Миланов, Никола Николов, писателите Веселин Андреев, Иван Мартинов, Емил Манов и др.
През 1950/51 г. III Мъжка гимназия става „пълно средно училище”. В него се включват начален и прогимназиален курс, при което тук започват да учат ученици от I до XI клас. По същото време училището става смесено, получава нов пореден номер между софийските училища и се превръща от III мъжка гимназия в 18 средно смесено училище. От 1959/60 г. съгласно Закона за по-тясна връзка на училището с живота, наименованието му става 18 средно политехническо училище. През 1975 г. в 18 ЕСПУ са разкрити първите две паралелки с разширено изучаване на френски език.
За големи постижения в образованието, обучението и възпитанието на подрастващото поколение 18 ЕСПУ е наградено от Президиума на НС през 1957 г. с орден „Кирил и Методий” I степен, а през 1982 г. – с орден „Георги Димитров”. Именно през този период от историята на училището, в него са учили и завършили видни предтавители на българския политически и културен елит. Сред тях могат да бъдат споменати имената на известния български театрален и филмов актьор Ицках Финци, Иван Костов – български политик, министър-председател на България в периода 1997-2000 г., Иван Славков – български обществен и спортен деятел, пожизнен член на Международния олимпийски комитет (МОК), президент на Българския футболен съюз (БФС). Като частен ученик в гимназията се дипломира и Тодор Живков – български политик, Първи секретар на ЦК на БКП и министър- председател на България в периода 1962-1989 г.
С решение на Столичния общински съвет от 12.05.1992 г. се възстановява старото име на училището и то става 18 СОУ „Уилям Гладстон”.
През учебната 1995/1996 завършва първият випуск с профили персийски и арабски език, а през 1996/1997 се дипломират учениците с японски и китайски езици. Традицията в изучаването на западни езици е продължена с профилите английски, немски и френски езици. През учебната 2005/2006 се въвежда за първи път обучение по японски език в начален етап, а през учебната 2007/2008 стартира и обучението по руски език от първи клас. През учебната 2011/2012 година 18 СОУ „Уилям Гладстон” става първото училище в България, което въвежда корейски език в задължителната си програма след седми клас. Възпитаниците на училището, както в миналото така и днес, са редовни участници и победители на общонационални и международни езикови конкурси и успешно се представят на световните стандартизиращи изпити.
Визитната картичка на училището днес се определя и от отличната реализация на ученици от последните випуски в много сфери на културата, журналистиката и науката. Сред тях изпъкват имената на актьорите Петър Попйорданов и Захари Бахаров, телевизионната водеща Станислава Трайкова, музикантите Рангел Игнатов – група „Фреш” и Мария Стоянова Агапиу – ръководител и хореограф на студио Памбос”.